Sau khoảng thời gian dài tu học, ngày 29 tháng 6 năm 1934, Phó tế Micae Nguyễn Khắc Ngữ tiến đến việc được thụ phong linh mục tại Đại Chủng viện Lucon, Pháp. Sau khi được truyền chức, vị linh mục trẻ trở về Việt Nam, đảm nhiệm vai trò giáo sư Tiểu Chủng viện Mỹ Sơn, Hạt Đại diện Tông Tòa Lạng Sơn và Cao Bằng. Sau đó, trong khoảng thời gian ngắn từ năm 1938 đến năm 1939, ông làm thư ký Tòa Khâm sứ Tòa Thánh tại Huế. Sau đó, linh mục Ngữ trở thành giám đốc tòa báo Sacerdos Indosinenses.[3]

Năm 1943, linh mục Ngữ được thuyên chuyển làm linh mục Chánh xứ giáo xứ Lộc Bình và giáo xứ Mỹ Sơn, Giáo phận Lạng Sơn và Cao Bằng. Năm 1951, ông trở thành Linh mục Tổng Đại diện Hạt Đại diện Tông Tòa Lạng Sơn và Cao Bằng, ông đảm nhiệm vai trò này đến năm 1954.[3]

Năm 1954, linh mục Nguyễn Khắc Ngữ di cư vào Nam, đảm trách vai trò linh mục chính xứ giáo xứ Lạng Sơn, Xóm Mới, Gò Vấp và linh mục Hạt trường hạt Gò Vấp. Ngoài ra, song song với việc quản nhiệm giáo xứ, từ năm 1957, ông còn đảm trách vai trò Phó Đặc ủy Công giáo Tiến hành Việt Nam rồi từ 1958, đảm nhiệm vai trò là Thường vụ Công giáo Tiến hành Việt Nam.[3]

Từ tháng 8 năm 1960, ông là Phó Giám đốc kiêm Giáo sư môn Giáo phụ và Công giáo Tiến hành tại Đại Chủng viện Lê Bảo Tịnh, Sài Gòn.[3]